南方农业学报

作者：刘丹丹, 程安春, 欧德渊, 陈盈, 曾诚, 梁婷, 刘华, 宋旭琴, 杨剑,

关键词：洛克沙胂, 神经毒性, 靶点, 网络毒理学, 分子对接, 分子动力学模拟,

【目的】 探究洛克沙胂的神经毒性作用机制，为阐明洛克沙胂作为饲料添加剂对动物的毒性作用及评估洛克沙胂暴露对人体的毒理风险提供理论依据。【方法】 基于网络毒理学分析获取洛克沙胂的潜在作用靶点和神经毒性相关靶点，然后对上述靶点取交集构建蛋白靶点相互作用（PPI）网络以筛选核心靶点，并分别进行GO功能注释分析和KEGG信号通路富集分析；构建洛克沙胂—靶点—通路网络，通过分子对接验证核心靶点结合能力，并利用分子动力学模拟评估洛克沙胂与核心靶点复合物的结合稳定性；最后通过灌胃试验验证洛克沙胂对小鼠神经系统的毒性作用机制。【结果】 共筛选获得108个洛克沙胂与神经毒性的交集靶点，PPI网络识别出半胱天冬酶-3（CASP3）、糖原合成酶激酶3β（GSK3β）、周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）及雌激素受体1（ESR1）等核心靶点。综合核心靶点的GO功能注释分析结果与KEGG信号通路富集分析结果发现，介导炎症反应的NF-κB信号通路在洛克沙胂诱导神经毒性机制中起关键作用。GSK3β、CASP3和MDM2等靶点在洛克沙胂—靶点—通路网络中处于重要地位，可能是洛克沙胂产生神经毒性的关键靶点。洛克沙胂仅与CASP3、CDK2、ESR1、GSK3β等4个核心靶点自发稳定结合（结合能≤-5.00 kcal/mol），其中与CDK2的结合稳定性最强（结合能为-6.01 kcal/mol）；分子动力学模拟结果显示，洛克沙胂与ESR1、CDK2、CASP3、GSK3β的复合物体系结合稳定，且具有良好的氢键作用。洛克沙胂通过损伤小鼠脑组织中的海马神经元，显著（P<0.05）上调炎症因子水平及增强GSK3β活性，而发挥神经毒性作用。【结论】 CDK2、CASP3、ESR1和GSK3β是构成洛克沙胂的关键毒性作用靶点，其中GSK3β通过交互网络调控其他靶点活性。洛克沙胂可能通过抑制Wnt信号通路导致GSK3β活性增强，同时激活Caspase-3和NF-κB信号通路，导致小鼠脑组织神经元凋亡及炎症失衡，削弱神经元的自我修复能力，而发挥神经毒性作用。

来源：2026年第3期

《南方农业学报》期刊编辑部

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